ANALIZ - Kovid-19 Asilarinin Rekor Gelistirilme Hizi Ve Arka Plani
Kovid19 asisina, yillar süren asi gelistirme çalismalarina kiyasla çok kisa bir sürede ulasilabilmis olmasi, geçmis tecrübeler, çalismalarin es zamanli yürütülmesi, örneklem sayilarinin yüksekligi, enfeksiyonun yayginligi, uluslararasi isbirligi ve arastirmacilarin finansal risklerden korunmasi gibi faktörlerle izah edilebilir Kovid19 asilarinin gelistirilmesinde güvenlik standartlarindan taviz verilmis degil. Tüm asi gelistirme çalismalari eskiden oldugu sekilde tamamlandi. Ancak hastaligin yikici etkileri sebebiyle süreç hizlandirildi Küresel ölçekte paydaslarin isbirligi insanliga Kovid19 asisini kazandirdi. Dünya, bilim insanlarinin desteklenmesi ve finansal risklerden korunmasi durumunda neler kazanabilecegini bir kez daha gördü. Bürokratik engellerin bize neler kaybettirdigi görüldü ve bir asinin bir yildan az bir sürede gelistirilebilecegi tespit edildi Bu tecrübe gelecekte birçok asi çalismasi için umut verici. Ayrica, pandemiyle mücadelenin pandemi ortaya çiktiktan sonra degil pandemiden önceki çalismalarla mümkün olabildigi de böylece görülmüs oldu
ISTANBUL -ABDULLAH UÇAR- Asilar dünya genelinde bir yilda 3 milyon insanin ölümünü engelliyor. Asilarla önlenebilecek hastaliklar sebebiyle yilda 1,5 milyon insan sevdiklerine erken veda ediyor. Dünya çiçek hastaligini artik unuttu. Öyle ki, pek çok kisi çiçek hastaligi deyince artik su çiçegi saniyor. Difteri, bogmaca veya tetanos sebebiyle gerçeklesen ölümler de bize artik çok yabanci. Dünya bu hastaliklardan asilar sayesinde kurtuluyor. Bir felaket basa geldiginde ondan kurtulmaya çalismak, erken tedbir almaktan çok daha maliyetli. Asilar ise hastaliklara karsi insanligin elindeki en etkili erken tedbir araci. Dünya, asilarin ne kadar önemli olduguna, asilar olmadiginda neler olduguna yeni tip koronavirüs (Kovid-19) pandemisiyle birlikte bir kez daha sahitlik ediyor.
2019 yilinin sonunda dünyanin girdigi karanlik tünelin ucunda nihayet Kovid-19 asilari sayesinde isik göründü. Kovid-19 asilarinin gelistirilmesi için tüm dünya seferber oldu ve tarihi bir rekorla bir seneden kisa sürede asi gelistirilebildi. Bu durum haliyle güvenlik endiseleri de olusturdu. Bu yazida asilarin etki mekanizmasi, türleri, gelistirme süreçleri ve Kovid-19 asilarinin nasil olup da kisa bir sürede gelistirilebildigi konularini ele alacagiz.
- Asilar bizi nasil koruyor?
Asilarin bizi nasil korudugunu anlamak için bagisiklik sistemimizin nasil çalistigini dogru anlamak gerekiyor. Vücudumuza giren bir virüsün temel hedefi bizim hücrelerimizi kullanarak çogalmaktir. Bagisiklik sistemimiz virüsün yabanci oldugunu anlar ama onu nasil durduracagini bilemez. Bunun için hizla analizlere baslar ve vücudumuz dev bir laboratuvar gibi çalisir. Parçaladigi virüsün yüzeyindeki o virüse özgü proteinleri analiz eder, ardindan bu proteinlere karsi antikor üretir. Antikorlar virüslerin yüzeyindeki proteinlere yapisir ve onlari isaretlemis olur. Isaretlenen virüsler bagisiklik sistemi hücrelerimizce hizla taninip yok edilebilir. Ancak vücudun daha önce tanimadigi bir virüsü tanimasi, antikor gelistirmesi ve enfeksiyonu sonlandirmasi vakit alir. Bu gecikme döneminde burnumuz akar, atesimiz çikar, öksürük baslar. Bu semptomlar bagisiklik sistemimizin iyi çalistigini ve savastigini gösterir. Ancak bu savasi her zaman vücudumuz kazanmaz; virüs galip geldiginde ölüm gerçeklesebilir veya kalici hasarlar olusabilir. Biz kazanir ve iyilesirsek bagisiklik sistemimiz hastaligin bilgilerini hafiza hücrelerinde kaydeder ve ayni virüsün bir sonraki saldirisinda analizle ve mühimmat gelistirmekle vakit kaybetmeden hizla antikor üretebilir, böylece virüsler yayilmaya firsat bulamadan enfeksiyon hizla durdurulur.
Bir virüsün saldirisi ile bas etmek için savas çikmasini beklemek pek akilci degil; iste bu noktada asilar devreye giriyor. Virüslerin laboratuvarda zayiflatilmasi, öldürülmesi veya parçalarina ayrilmasiyla olusturulan geleneksel asilar vücuda verildiginde bagisiklik sistemimiz bir tatbikat yapma firsati yakaliyor. Asiyla verilen virüs veya virüs parçalari bir enfeksiyon olusturamiyor ancak vücut savas için analizlerini tamamliyor ve hafiza hücrelerini olusturuyor, saldiriya karsi hazirlikli hale geliyor. Böylece bagisiklik kazandigimiz bir virüs vücudumuza girdiginde hemen yok ediliyor. Özetle, asilar bagisiklik sistemimize virüsleri nasil yok edecegini ögretir, bagisiklik sistemimizi egitir.
- Asi türleri
Asi gelistirmenin farkli metotlari var. Geleneksel metotlar virüsün zayiflatilmasi, öldürülmesi veya parçalarina ayrilmasindan olusur. Virüsün zayiflatilmasiyla elde edilen asilara “canli asilar” denir. Bunlarin üretimi özel kosullar gerektirir ve daha zordur. Virüs zayiflatilmis olsa da bu asilar bagisiklik sistemi zayif kisilerde enfeksiyona sebep olabilir. Ölü virüslerden ve virüs parçalarindan olusan asilar ise enfeksiyon riski içermez, ancak virüs canli olmadigi için bagisiklik sistemimiz yeterince güçlü veya uzun süreli yanit olusturamaz ve canli asilarda oldugu kadar yüksek antikor gelistiremez.
Asi gelistirmede insanligin tanistigi iki yeni teknoloji ise RNA asilari ve viral vektör asilari. Bu asilarda temel yöntem, virüsün yüzeyinde bulunan ve bagisiklik sistemi yaniti olusturan proteini kodlayan virüs geninin tespit edilmesi, bu gen parçasinin ayristirilarak vücut hücrelerimize gönderilmesi ve sadece o proteinin bizim hücrelerimiz tarafindan üretilmesi. Bu gen parçasinin hücrelere nasil gönderilecegi konusunda iki metot var: Birincisi, bu genetik parçadan proteinin üretilmesini saglayan mRNAlarin laboratuvarda üretilerek vücuda verilmesi. Ikincisi, genetik parçanin vücut için zararsiz baska bir virüsün genetik materyaline eklenerek vücuda verilmesi. Bu iki metot da virüsün sadece parçalarini içerdiginden enfeksiyon riski tasimiyor. Gen dizileme teknolojisi bir hayli gelistigi için hizli üretilebiliyor. Pfizer-BioNTech asisi ve Moderna asisi ilk metodu, AstraZeneca-Oxford, J&J ve Sputnik V asilari ikinci metodu kullaniyor.
- Bir asi basindan sonuna nasil gelistiriliyor?
Asi gelistirmenin zamansal ve ekonomik maliyeti epey yüksek. Normal kosullarda bir asinin gelistirilmesi yillar aliyor. Bugüne kadar en hizli üretilen asi (kabakulak) dört yilda üretilebildi. Tüm sürecin ekonomik maliyeti ise yaklasik 500 milyon dolar civarinda.
Asi gelistirme çalismalari arka arkaya bes asamadan olusur.
Kesifsel laboratuvar çalismalari: Bu asamada virüse karsi moleküler düzeyde bagisiklik yaniti olusturmanin yollari kesfediliyor.
Hayvan deneyleri: Bu asamada bir önceki asamanin verileri kullanilarak hayvan deneyleri yapiliyor ve insanlar için uygun asi adaylari tespit ediliyor.
Klinik çalismalar: Bu asamada insan deneyleri basliyor ve üç fazdan olusuyor.
Birinci Faz: Çok az sayida kiside (10-50 kisi) ilk insanli deneyler yapiliyor. Asinin insanlar için zararli olup olmadigi arastiriliyor.
Ikinci Faz: Ilk fazda güvenli olduguna kanaat getirilen asi ikinci faza geçiyor ve bu fazda faydali olup olmadigi, bagisiklik yaniti olusturup olusturmadigi yüzlerce kisi üzerinde deneniyor.
Üçüncü faz: Zarari olmadigi, bagisiklik yaniti da olusturdugu görülen asinin bu fazda gerçek hastaliktan koruyup korumadigi binlerce (yaklasik 30-45 bin) kisi üzerinde arastiriliyor.
Resmi onay süreçleri: Bu asamada yapilan tüm güvenlik, etkinlik deneylerinin sonuçlari resmi otoritelere sunuluyor ve onay basvurusu yapiliyor.
Kitlesel üretim ve dagitim süreci: Bu asamada milyarlarca doz üretim kapasitesine sahip tesislerin kurulmasi, kalite standartlarina uygunlugunun denetlenmesi gerekiyor. Bu tesislerin olusturulmasi ise bir hayli pahali ve zaman gerektiriyor.
Kesifsel çalismalarda 100 tane asi adayi olusturuluyorsa, bunlarin 20 tanesi hayvan deneyleri asamasini geçebiliyor. Bu 20 tanenin 10 tanesi faz 1’i, 10 tanenin 5 tanesi faz 2’yi, 5 adayin 1’i ise faz üçü tamamlayabiliyor.
- Ne degisti de asi 10 ayda gelistirilebildi?
Normalde yillar alan bir sürecin 10 aya sikistirilmis olmasi dogal olarak asiya duyulan güvenin sorgulanmasina, geçmiste yasanmis olumsuz örnekler bilim insanlarinin birbirini uyarmasina sebep oldu. Örnegin testleri basariyla geçmis polio (çocuk felci) asisinin uygulanmasinda bir firmanin hatasi 70 bin çocugun yanlislikla polio olmasina sebep olmustu. Geçmiste domuz gribi için üretilen ve çocuk yas grubunda yeterince test edilmeyen asi çalismalari bazi çocuklarda Guillan-Barre sendromu gelismesine sebep olmustu. Bu durumlar ise en çok asi karsiti gruplarin isine yaramis, toplumun güveni sarsilmisti. Kovid-19 asisi çalismalari bu tecrübeler isiginda tasarlandi.
Kovid-19 asisinin çok kisa bir sürede gelistirilmis olmasini saglayan faktörleri asagidaki basliklarda incelemek mümkün.
- Geçmis tecrübeler
Kovid-19 asisi için yapilan çalismalar aslinda pandemiyle baslamadi. 2002 yilinda ortaya çikan SARS ve 2012 yilindaki MERS salginlari da koronavirüs türleriyle gerçeklesmisti ve o dönemde pek çok asi çalismasi yürütüldü. Ancak salginin hizla sonlanmasi sebebiyle çalismalar bir asi bulunamadan durduruldu. Bu çalismalardan hareketle bilim insanlari virüsün yüzey proteinini pandemiden önce taniyordu ve koronavirüse dair bilimsel birikimimiz az degildi. mRNA ve viral vektör kullanimina yönelik teknoloji de yeni ortaya çikmadi. Bu teknolojiler pandemi öncesinde 20 yildan beri gelistiriliyordu. Genetik kod dizileme çalismalari da yine son 20 yilda çok fazla yol almisti ve bu teknolojiler virüs genetik materyalinin hizla dizilenmesini sagladi.
RNA ve DNA asilarini üretmek geleneksel yöntemlerdeki gibi bakteri/virüs kültürü yaparak onlari çogaltip deney tasarimlari kurmayi gerektirmiyor. Dogrudan virüsün dizilenmis genetik materyali kullanilarak ilgili yüzey proteinini kodlayan gen parçasi kullaniliyor. Virüsün genetik materyali Çinli bilim insanlarinca pandeminin 11. gününde dizilenmis ve dünya ile paylasilmisti. Bu hiz mRNA ve viral vektör asi çalismalarina hiz kazandirdi.
Yani Kovid-19 asisinin 10 ayda degil, 20 yil + 10 ayda gelistirildigini söylemek mümkün.
- Çalismalarin es zamanli yürütülmesi
Normalde asi gelistirme asamalarinin yürütülmesi için bir önceki asamanin tamamlanmasi ve raporlanmasi gerekiyordu, ancak Kovid-19 asilarinda bir önceki asamanin erken bulgulari kullanilarak bir sonraki asamaya geçildi. Es zamanli olarak önceki asama devam ettirildi ve tamamlandi. Eger bir önceki asama olumsuz sonuçlansaydi erken geçilen sonraki asamanin tüm çalismalari çöpe gidecekti. Ancak önemli bir sorunla karsilasilmadi ve adeta paralel yürütülen süreçler sebebiyle çok fazla zaman kazanilabildi.
Asilarin gelistirilmesinde gereken onlarca yil, temel olarak asinin güvenlik ve etkililigini sinayan testlere harcanmiyor. Bu sürenin büyük kismi resmi otoritelerle yazismalardan kaynaklaniyor. Normalde asi gelistirme asamalarina onay veren otoriteler, her asamanin bitiminde tüm verileri inceleyip konuyu tartisip bir sonraki asamaya ve en sonunda da asi lisansina onay veriyordu. Kovid-19 asisi gelistirilirken deneylerin verileri resmi otoritelerle es zamanli paylasildi. Resmi otoriteler test süreçlerini gerçek zamanli izledi. Böylece uzun yillar süren izin ve yazisma süreçleri bir anda çok kisaldi.
- Örneklem sayilarinin yüksekligi
Normalde üçüncü fazda insanlar deney ve kontrol gruplarina ayriliyor ve bir gruba asi uygulaniyor digerine ise uygulanmiyordu. Sonrasinda bu gruplar enfeksiyonun yayildigi topluma maruz birakiliyor, uzun bir süre izleniyor ve karsilastirma yapabilmek için yeterli sayida enfeksiyon gelismesi bekleniyordu. Bu süreç çok uzun süreler aliyordu. Kovid-19 asi gelistirme sürecinde zamana degil olaya endeksli deney tasarimlari yapildi ve denek sayisi artirildi. Örnegin, optimum degerlendirme yapabilmek için deney ve kontrol gruplarinda toplam 150 enfeksiyon olusmasi gerekiyorsa bu sayiya erismek için zamanin geçmesi beklenmedi. Daha fazla parasal kaynak kullanilarak denek sayisi artirildi (30 bin kisi). Böylece bilimsel karsilastirma için gerekli olay (enfeksiyon) sayisina hizli erisildi ve zaman kazanildi.
- Enfeksiyonun yayginligi
Normal kosullarda asi gelistirmek için deney ve kontrol gruplarinin enfeksiyona bir süre maruz kalmasi gerekiyordu. Bu durumda enfeksiyon olmayan bölgelerde bu testin yapilmasi imkânsiz hale geliyordu. Bu da çok az sayida çalismanin yapilmasina sebep oluyor, etkili bir asinin ortaya çikma ihtimalini azaltiyordu. Pandeminin tüm dünyaya yayilmis olmasi birbirine çok uzak cografyalarda pek çok arastirmaciya asi gelistirme firsati sundu. Zira deney ve kontrol gruplari salginin hizli yayilimi ile pek çok ülkede teste tabi tutulabildi.
- Uluslararasi Boyut
SARS, MERS, Ebola, Zika, H1N1 gibi salginlar her ne kadar küresel bir korku olustursa da hiçbiri Kovid-19 kadar tüm dünyayi etkilemedi. Özellikle de yüksek gelir grubundaki ülkeler Ebola örneginde oldugu gibi kendilerini etkilemeyen salginlara yeterli fon saglamadi. Kovid-19 salgini ise tüm dünyanin akisini durdurdu ve bu salginlarin küresel ve kamusal özelliginin fark edilmesini sagladi. Bu sebeple zengin ülkeler kesenin agzini açti ve ortaya konan büyük yatirim bütçesi ile zaman kaybettiren pek çok süreç hizlandi.
- Arastirmacilarin finansal risklerden korunmasi
Asi gelistirme sürecinin çok pahali olmasi, hem arastirmacilarin hem de yatirimcilarin adeta kili kirk yararak ilerlemesine, her bir asama tamamen basariyla sonuçlanana kadar bir sonraki asamaya geçmemesine sebep oluyor, bu da gelistirme sürecini çok uzatiyordu. Örnegin, bir asinin kitlesel üretimine milyar dolarlar yatirmak için o asinin etkili ve güvenli oldugunun kesin olarak kanitlanmasini beklemek gerekiyordu. Ancak Kovid-19 asisi gelistirilirken küresel toplumun ugradigi zararlar çok daha fazla oldugundan milyarlarca dolar asi çalismalarina ayrildi ve süreç hizlandirildi. Henüz faz çalismalari sürerken kitlesel boyutta asi üretim tesisleri es zamanli kuruldu. Eger ortaya çikan asi etkili olmasa veya güvensiz olsaydi milyarlarca dolarlik yatirim çöpe gidebilirdi. Bu risk alindigi için de basariya giden süreç hizlandi.
- Isbirligi
Kitlesel ilaç ve asi üretim kapasitesine sahip firmalar bilim insanlariyla hizli ortakliklar kurdu ve bu firmalarin altyapilari asilarin hizli üretilebilmesini sagladi. Devlet, özel sektör, bilim insanlari, sivil toplum kuruluslari, uluslararasi kuruluslar tarihte hiçbir zaman ve hiçbir olay için bu kadar özveriyle bir araya gelmemis ve dayanisma içinde olmamisti. Tüm paydaslarin isbirligi içinde olmasi bu küresel krizin çözümü için herkese ömür kazandirdi.
- Hedef optimizasyonu
Kovid-19 asisinin gelistirilmesindeki temel hedef salginin yayiliminin durdurulmasi degildi. Temel hedef hastaliklarin, hastane yatislarinin ve ölümlerin engellenmesiydi. Bu sebeple ABD Gida ve Ilaç Idaresi (FDA) asilar için basari sinirini düsük tutarak minimum etkililik oranini yüzde 50 kabul etti. Bu da asi adaylarinin erken ortaya çikmasini sagladi.
Sonuç olarak, Kovid-19 asilarinin gelistirilmesinde güvenlik standartlarindan taviz verilmis degil. Tüm asi gelistirme çalismalari eskiden oldugu sekilde tamamlandi. Ancak hastaligin yikici etkileri sebebiyle süreç hizlandirildi, asamalar birbiri ardina degil, her bir asama önceki asama tamamlanmadan baslatildi ve bir önceki asamanin tamamlanmasiyla devam edebildi. Su ana kadar gerçeklesen asamalarda da her sey yolunda gitti.
Küresel ölçekte paydaslarin isbirligi insanliga Kovid-19 asisini kazandirdi. Dünya, bilim insanlarinin desteklenmesi ve finansal risklerden korunmasi durumunda neler kazanabilecegini bir kez daha gördü. Bürokratik engellerin bize neler kaybettirdigi görüldü ve bir asinin bir yildan az bir sürede gelistirilebilecegi tespit edildi. Bu tecrübe gelecekte birçok asi çalismasi için umut verici. Ayrica, pandemiyle mücadelenin pandemi ortaya çiktiktan sonra degil pandemiden önceki çalismalarla mümkün olabildigi de böylece görülmüs oldu.
[Tip doktoru ve aile hekimi olan Abdullah Uçar ayni zamanda Istanbul Tip Fakültesi Halk Sagligi Anabilim Dali’nda doktora ögrencisidir]
Kaynak: AA
2019 yilinin sonunda dünyanin girdigi karanlik tünelin ucunda nihayet Kovid-19 asilari sayesinde isik göründü. Kovid-19 asilarinin gelistirilmesi için tüm dünya seferber oldu ve tarihi bir rekorla bir seneden kisa sürede asi gelistirilebildi. Bu durum haliyle güvenlik endiseleri de olusturdu. Bu yazida asilarin etki mekanizmasi, türleri, gelistirme süreçleri ve Kovid-19 asilarinin nasil olup da kisa bir sürede gelistirilebildigi konularini ele alacagiz.
- Asilar bizi nasil koruyor?
Asilarin bizi nasil korudugunu anlamak için bagisiklik sistemimizin nasil çalistigini dogru anlamak gerekiyor. Vücudumuza giren bir virüsün temel hedefi bizim hücrelerimizi kullanarak çogalmaktir. Bagisiklik sistemimiz virüsün yabanci oldugunu anlar ama onu nasil durduracagini bilemez. Bunun için hizla analizlere baslar ve vücudumuz dev bir laboratuvar gibi çalisir. Parçaladigi virüsün yüzeyindeki o virüse özgü proteinleri analiz eder, ardindan bu proteinlere karsi antikor üretir. Antikorlar virüslerin yüzeyindeki proteinlere yapisir ve onlari isaretlemis olur. Isaretlenen virüsler bagisiklik sistemi hücrelerimizce hizla taninip yok edilebilir. Ancak vücudun daha önce tanimadigi bir virüsü tanimasi, antikor gelistirmesi ve enfeksiyonu sonlandirmasi vakit alir. Bu gecikme döneminde burnumuz akar, atesimiz çikar, öksürük baslar. Bu semptomlar bagisiklik sistemimizin iyi çalistigini ve savastigini gösterir. Ancak bu savasi her zaman vücudumuz kazanmaz; virüs galip geldiginde ölüm gerçeklesebilir veya kalici hasarlar olusabilir. Biz kazanir ve iyilesirsek bagisiklik sistemimiz hastaligin bilgilerini hafiza hücrelerinde kaydeder ve ayni virüsün bir sonraki saldirisinda analizle ve mühimmat gelistirmekle vakit kaybetmeden hizla antikor üretebilir, böylece virüsler yayilmaya firsat bulamadan enfeksiyon hizla durdurulur.
Bir virüsün saldirisi ile bas etmek için savas çikmasini beklemek pek akilci degil; iste bu noktada asilar devreye giriyor. Virüslerin laboratuvarda zayiflatilmasi, öldürülmesi veya parçalarina ayrilmasiyla olusturulan geleneksel asilar vücuda verildiginde bagisiklik sistemimiz bir tatbikat yapma firsati yakaliyor. Asiyla verilen virüs veya virüs parçalari bir enfeksiyon olusturamiyor ancak vücut savas için analizlerini tamamliyor ve hafiza hücrelerini olusturuyor, saldiriya karsi hazirlikli hale geliyor. Böylece bagisiklik kazandigimiz bir virüs vücudumuza girdiginde hemen yok ediliyor. Özetle, asilar bagisiklik sistemimize virüsleri nasil yok edecegini ögretir, bagisiklik sistemimizi egitir.
- Asi türleri
Asi gelistirmenin farkli metotlari var. Geleneksel metotlar virüsün zayiflatilmasi, öldürülmesi veya parçalarina ayrilmasindan olusur. Virüsün zayiflatilmasiyla elde edilen asilara “canli asilar” denir. Bunlarin üretimi özel kosullar gerektirir ve daha zordur. Virüs zayiflatilmis olsa da bu asilar bagisiklik sistemi zayif kisilerde enfeksiyona sebep olabilir. Ölü virüslerden ve virüs parçalarindan olusan asilar ise enfeksiyon riski içermez, ancak virüs canli olmadigi için bagisiklik sistemimiz yeterince güçlü veya uzun süreli yanit olusturamaz ve canli asilarda oldugu kadar yüksek antikor gelistiremez.
Asi gelistirmede insanligin tanistigi iki yeni teknoloji ise RNA asilari ve viral vektör asilari. Bu asilarda temel yöntem, virüsün yüzeyinde bulunan ve bagisiklik sistemi yaniti olusturan proteini kodlayan virüs geninin tespit edilmesi, bu gen parçasinin ayristirilarak vücut hücrelerimize gönderilmesi ve sadece o proteinin bizim hücrelerimiz tarafindan üretilmesi. Bu gen parçasinin hücrelere nasil gönderilecegi konusunda iki metot var: Birincisi, bu genetik parçadan proteinin üretilmesini saglayan mRNAlarin laboratuvarda üretilerek vücuda verilmesi. Ikincisi, genetik parçanin vücut için zararsiz baska bir virüsün genetik materyaline eklenerek vücuda verilmesi. Bu iki metot da virüsün sadece parçalarini içerdiginden enfeksiyon riski tasimiyor. Gen dizileme teknolojisi bir hayli gelistigi için hizli üretilebiliyor. Pfizer-BioNTech asisi ve Moderna asisi ilk metodu, AstraZeneca-Oxford, J&J ve Sputnik V asilari ikinci metodu kullaniyor.
- Bir asi basindan sonuna nasil gelistiriliyor?
Asi gelistirmenin zamansal ve ekonomik maliyeti epey yüksek. Normal kosullarda bir asinin gelistirilmesi yillar aliyor. Bugüne kadar en hizli üretilen asi (kabakulak) dört yilda üretilebildi. Tüm sürecin ekonomik maliyeti ise yaklasik 500 milyon dolar civarinda.
Asi gelistirme çalismalari arka arkaya bes asamadan olusur.
Kesifsel laboratuvar çalismalari: Bu asamada virüse karsi moleküler düzeyde bagisiklik yaniti olusturmanin yollari kesfediliyor.
Hayvan deneyleri: Bu asamada bir önceki asamanin verileri kullanilarak hayvan deneyleri yapiliyor ve insanlar için uygun asi adaylari tespit ediliyor.
Klinik çalismalar: Bu asamada insan deneyleri basliyor ve üç fazdan olusuyor.
Birinci Faz: Çok az sayida kiside (10-50 kisi) ilk insanli deneyler yapiliyor. Asinin insanlar için zararli olup olmadigi arastiriliyor.
Ikinci Faz: Ilk fazda güvenli olduguna kanaat getirilen asi ikinci faza geçiyor ve bu fazda faydali olup olmadigi, bagisiklik yaniti olusturup olusturmadigi yüzlerce kisi üzerinde deneniyor.
Üçüncü faz: Zarari olmadigi, bagisiklik yaniti da olusturdugu görülen asinin bu fazda gerçek hastaliktan koruyup korumadigi binlerce (yaklasik 30-45 bin) kisi üzerinde arastiriliyor.
Resmi onay süreçleri: Bu asamada yapilan tüm güvenlik, etkinlik deneylerinin sonuçlari resmi otoritelere sunuluyor ve onay basvurusu yapiliyor.
Kitlesel üretim ve dagitim süreci: Bu asamada milyarlarca doz üretim kapasitesine sahip tesislerin kurulmasi, kalite standartlarina uygunlugunun denetlenmesi gerekiyor. Bu tesislerin olusturulmasi ise bir hayli pahali ve zaman gerektiriyor.
Kesifsel çalismalarda 100 tane asi adayi olusturuluyorsa, bunlarin 20 tanesi hayvan deneyleri asamasini geçebiliyor. Bu 20 tanenin 10 tanesi faz 1’i, 10 tanenin 5 tanesi faz 2’yi, 5 adayin 1’i ise faz üçü tamamlayabiliyor.
- Ne degisti de asi 10 ayda gelistirilebildi?
Normalde yillar alan bir sürecin 10 aya sikistirilmis olmasi dogal olarak asiya duyulan güvenin sorgulanmasina, geçmiste yasanmis olumsuz örnekler bilim insanlarinin birbirini uyarmasina sebep oldu. Örnegin testleri basariyla geçmis polio (çocuk felci) asisinin uygulanmasinda bir firmanin hatasi 70 bin çocugun yanlislikla polio olmasina sebep olmustu. Geçmiste domuz gribi için üretilen ve çocuk yas grubunda yeterince test edilmeyen asi çalismalari bazi çocuklarda Guillan-Barre sendromu gelismesine sebep olmustu. Bu durumlar ise en çok asi karsiti gruplarin isine yaramis, toplumun güveni sarsilmisti. Kovid-19 asisi çalismalari bu tecrübeler isiginda tasarlandi.
Kovid-19 asisinin çok kisa bir sürede gelistirilmis olmasini saglayan faktörleri asagidaki basliklarda incelemek mümkün.
- Geçmis tecrübeler
Kovid-19 asisi için yapilan çalismalar aslinda pandemiyle baslamadi. 2002 yilinda ortaya çikan SARS ve 2012 yilindaki MERS salginlari da koronavirüs türleriyle gerçeklesmisti ve o dönemde pek çok asi çalismasi yürütüldü. Ancak salginin hizla sonlanmasi sebebiyle çalismalar bir asi bulunamadan durduruldu. Bu çalismalardan hareketle bilim insanlari virüsün yüzey proteinini pandemiden önce taniyordu ve koronavirüse dair bilimsel birikimimiz az degildi. mRNA ve viral vektör kullanimina yönelik teknoloji de yeni ortaya çikmadi. Bu teknolojiler pandemi öncesinde 20 yildan beri gelistiriliyordu. Genetik kod dizileme çalismalari da yine son 20 yilda çok fazla yol almisti ve bu teknolojiler virüs genetik materyalinin hizla dizilenmesini sagladi.
RNA ve DNA asilarini üretmek geleneksel yöntemlerdeki gibi bakteri/virüs kültürü yaparak onlari çogaltip deney tasarimlari kurmayi gerektirmiyor. Dogrudan virüsün dizilenmis genetik materyali kullanilarak ilgili yüzey proteinini kodlayan gen parçasi kullaniliyor. Virüsün genetik materyali Çinli bilim insanlarinca pandeminin 11. gününde dizilenmis ve dünya ile paylasilmisti. Bu hiz mRNA ve viral vektör asi çalismalarina hiz kazandirdi.
Yani Kovid-19 asisinin 10 ayda degil, 20 yil + 10 ayda gelistirildigini söylemek mümkün.
- Çalismalarin es zamanli yürütülmesi
Normalde asi gelistirme asamalarinin yürütülmesi için bir önceki asamanin tamamlanmasi ve raporlanmasi gerekiyordu, ancak Kovid-19 asilarinda bir önceki asamanin erken bulgulari kullanilarak bir sonraki asamaya geçildi. Es zamanli olarak önceki asama devam ettirildi ve tamamlandi. Eger bir önceki asama olumsuz sonuçlansaydi erken geçilen sonraki asamanin tüm çalismalari çöpe gidecekti. Ancak önemli bir sorunla karsilasilmadi ve adeta paralel yürütülen süreçler sebebiyle çok fazla zaman kazanilabildi.
Asilarin gelistirilmesinde gereken onlarca yil, temel olarak asinin güvenlik ve etkililigini sinayan testlere harcanmiyor. Bu sürenin büyük kismi resmi otoritelerle yazismalardan kaynaklaniyor. Normalde asi gelistirme asamalarina onay veren otoriteler, her asamanin bitiminde tüm verileri inceleyip konuyu tartisip bir sonraki asamaya ve en sonunda da asi lisansina onay veriyordu. Kovid-19 asisi gelistirilirken deneylerin verileri resmi otoritelerle es zamanli paylasildi. Resmi otoriteler test süreçlerini gerçek zamanli izledi. Böylece uzun yillar süren izin ve yazisma süreçleri bir anda çok kisaldi.
- Örneklem sayilarinin yüksekligi
Normalde üçüncü fazda insanlar deney ve kontrol gruplarina ayriliyor ve bir gruba asi uygulaniyor digerine ise uygulanmiyordu. Sonrasinda bu gruplar enfeksiyonun yayildigi topluma maruz birakiliyor, uzun bir süre izleniyor ve karsilastirma yapabilmek için yeterli sayida enfeksiyon gelismesi bekleniyordu. Bu süreç çok uzun süreler aliyordu. Kovid-19 asi gelistirme sürecinde zamana degil olaya endeksli deney tasarimlari yapildi ve denek sayisi artirildi. Örnegin, optimum degerlendirme yapabilmek için deney ve kontrol gruplarinda toplam 150 enfeksiyon olusmasi gerekiyorsa bu sayiya erismek için zamanin geçmesi beklenmedi. Daha fazla parasal kaynak kullanilarak denek sayisi artirildi (30 bin kisi). Böylece bilimsel karsilastirma için gerekli olay (enfeksiyon) sayisina hizli erisildi ve zaman kazanildi.
- Enfeksiyonun yayginligi
Normal kosullarda asi gelistirmek için deney ve kontrol gruplarinin enfeksiyona bir süre maruz kalmasi gerekiyordu. Bu durumda enfeksiyon olmayan bölgelerde bu testin yapilmasi imkânsiz hale geliyordu. Bu da çok az sayida çalismanin yapilmasina sebep oluyor, etkili bir asinin ortaya çikma ihtimalini azaltiyordu. Pandeminin tüm dünyaya yayilmis olmasi birbirine çok uzak cografyalarda pek çok arastirmaciya asi gelistirme firsati sundu. Zira deney ve kontrol gruplari salginin hizli yayilimi ile pek çok ülkede teste tabi tutulabildi.
- Uluslararasi Boyut
SARS, MERS, Ebola, Zika, H1N1 gibi salginlar her ne kadar küresel bir korku olustursa da hiçbiri Kovid-19 kadar tüm dünyayi etkilemedi. Özellikle de yüksek gelir grubundaki ülkeler Ebola örneginde oldugu gibi kendilerini etkilemeyen salginlara yeterli fon saglamadi. Kovid-19 salgini ise tüm dünyanin akisini durdurdu ve bu salginlarin küresel ve kamusal özelliginin fark edilmesini sagladi. Bu sebeple zengin ülkeler kesenin agzini açti ve ortaya konan büyük yatirim bütçesi ile zaman kaybettiren pek çok süreç hizlandi.
- Arastirmacilarin finansal risklerden korunmasi
Asi gelistirme sürecinin çok pahali olmasi, hem arastirmacilarin hem de yatirimcilarin adeta kili kirk yararak ilerlemesine, her bir asama tamamen basariyla sonuçlanana kadar bir sonraki asamaya geçmemesine sebep oluyor, bu da gelistirme sürecini çok uzatiyordu. Örnegin, bir asinin kitlesel üretimine milyar dolarlar yatirmak için o asinin etkili ve güvenli oldugunun kesin olarak kanitlanmasini beklemek gerekiyordu. Ancak Kovid-19 asisi gelistirilirken küresel toplumun ugradigi zararlar çok daha fazla oldugundan milyarlarca dolar asi çalismalarina ayrildi ve süreç hizlandirildi. Henüz faz çalismalari sürerken kitlesel boyutta asi üretim tesisleri es zamanli kuruldu. Eger ortaya çikan asi etkili olmasa veya güvensiz olsaydi milyarlarca dolarlik yatirim çöpe gidebilirdi. Bu risk alindigi için de basariya giden süreç hizlandi.
- Isbirligi
Kitlesel ilaç ve asi üretim kapasitesine sahip firmalar bilim insanlariyla hizli ortakliklar kurdu ve bu firmalarin altyapilari asilarin hizli üretilebilmesini sagladi. Devlet, özel sektör, bilim insanlari, sivil toplum kuruluslari, uluslararasi kuruluslar tarihte hiçbir zaman ve hiçbir olay için bu kadar özveriyle bir araya gelmemis ve dayanisma içinde olmamisti. Tüm paydaslarin isbirligi içinde olmasi bu küresel krizin çözümü için herkese ömür kazandirdi.
- Hedef optimizasyonu
Kovid-19 asisinin gelistirilmesindeki temel hedef salginin yayiliminin durdurulmasi degildi. Temel hedef hastaliklarin, hastane yatislarinin ve ölümlerin engellenmesiydi. Bu sebeple ABD Gida ve Ilaç Idaresi (FDA) asilar için basari sinirini düsük tutarak minimum etkililik oranini yüzde 50 kabul etti. Bu da asi adaylarinin erken ortaya çikmasini sagladi.
Sonuç olarak, Kovid-19 asilarinin gelistirilmesinde güvenlik standartlarindan taviz verilmis degil. Tüm asi gelistirme çalismalari eskiden oldugu sekilde tamamlandi. Ancak hastaligin yikici etkileri sebebiyle süreç hizlandirildi, asamalar birbiri ardina degil, her bir asama önceki asama tamamlanmadan baslatildi ve bir önceki asamanin tamamlanmasiyla devam edebildi. Su ana kadar gerçeklesen asamalarda da her sey yolunda gitti.
Küresel ölçekte paydaslarin isbirligi insanliga Kovid-19 asisini kazandirdi. Dünya, bilim insanlarinin desteklenmesi ve finansal risklerden korunmasi durumunda neler kazanabilecegini bir kez daha gördü. Bürokratik engellerin bize neler kaybettirdigi görüldü ve bir asinin bir yildan az bir sürede gelistirilebilecegi tespit edildi. Bu tecrübe gelecekte birçok asi çalismasi için umut verici. Ayrica, pandemiyle mücadelenin pandemi ortaya çiktiktan sonra degil pandemiden önceki çalismalarla mümkün olabildigi de böylece görülmüs oldu.
[Tip doktoru ve aile hekimi olan Abdullah Uçar ayni zamanda Istanbul Tip Fakültesi Halk Sagligi Anabilim Dali’nda doktora ögrencisidir]